พัฒนาการของการบำบัดมะเร็ง: กลยุทธ์การออกแบบเปปไทด์ด้วยคอมพิวเตอร์เพื่อมุ่งเป้า HER2

การต่อสู้กับโรคมะเร็งจำเป็นต้องมีกลยุทธ์การรักษาที่ แม่นยำ มีประสิทธิภาพ และปลอดภัยยิ่งขึ้น อย่างต่อเนื่อง หนึ่งในเป้าหมายที่สำคัญที่สุดในปัจจุบันคือ Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) เมื่อยีน HER2 มีการขยายตัว จะทำให้เกิดโปรตีน HER2 จำนวนมากบนผิวเซลล์ ซึ่งกระตุ้นให้เซลล์ส่งสัญญาณอย่างรุนแรงและควบคุมไม่ได้ ส่งผลให้เกิดการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของมะเร็งหลายชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในมะเร็งเต้านมประมาณ 20–25% แต่ยังรวมถึงมะเร็งกระเพาะอาหาร รังไข่ และลำไส้ใหญ่ชนิดที่ลุกลามอีกด้วย

แม้จะมีความก้าวหน้าอย่างมากด้วยการใช้ยา Monoclonal Antibodies และยาโมเลกุลเล็ก (Small Molecules) ที่มุ่งเป้าไปที่ HER2 แต่ก็ยังมีความต้องการเร่งด่วนสำหรับ สารยับยั้ง (Inhibitors) กลุ่มใหม่ ที่สามารถให้ความจำเพาะเจาะจงที่ดีขึ้นและลดผลข้างเคียง เพื่อตอบโจทย์นี้ บทความนี้จะสำรวจงานวิจัยที่สำคัญซึ่งร่วมเขียนโดย รองศาสตราจารย์ ดร. เกียรติทวี ชูวงศ์โกมล ผู้บุกเบิกแนวทางการค้นพบยาด้วยคอมพิวเตอร์ที่ทรงประสิทธิภาพ

งานวิจัยนี้ได้ใช้ประโยชน์จากพลังของการ ออกแบบเปปไทด์ด้วยคอมพิวเตอร์ (Computer-Aided Peptide Design) ซึ่งเป็นการก้าวข้ามวิธีการทดลองในห้องปฏิบัติการแบบดั้งเดิม และเข้าสู่ขอบเขตของ วิทยาศาสตร์ In Silico (การจำลองด้วยคอมพิวเตอร์) ด้วยการออกแบบและคัดกรองเปปไทด์ที่คาดว่าจะมีฤทธิ์หลายพันรายการในสภาพแวดล้อมเสมือนจริง งานวิจัยนี้สามารถระบุ เปปไทด์ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ (Bioactive Peptides) กลุ่มใหม่ ที่มีศักยภาพในการยับยั้ง HER2 ได้สำเร็จ ซึ่งเป็นการเปิดบทใหม่ในการบำบัดมะเร็งแบบมุ่งเป้า (Targeted Therapy) ให้มีความหวังยิ่งขึ้น

เป้าหมายทางวิทยาศาสตร์: การยับยั้งกลไกการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง

หัวใจสำคัญของการทำงานที่ส่งเสริมการเกิดมะเร็งของโปรตีน HER2 คือ โดเมนไทโรซีนไคเนส (Tyrosine Kinase Domain: HER2-TK) ที่อยู่ภายในเซลล์ โดเมนนี้ทำหน้าที่เป็น “เครื่องยนต์” หรือกลไกการเปิด-ปิดของการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง เมื่อถูกกระตุ้น มันจะเริ่มต้นปฏิกิริยาลูกโซ่ของการส่งสัญญาณ ฟอสโฟรีเลชัน (Phosphorylation) ซึ่งสั่งให้เซลล์เพิ่มจำนวนอย่างควบคุมไม่ได้และต่อต้านการตายของเซลล์ตามโปรแกรม (Apoptosis)

กลยุทธ์หลักสำหรับยาโมเลกุลเล็กที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA เช่น Lapatinib คือการขัดขวางตำแหน่งการจับกับ ATP ของโดเมน TK นี้ทางกายภาพ การกระทำนี้เปรียบได้กับการตัดแหล่งพลังงานไปยังเครื่องยนต์ ซึ่งเป็นการหยุดยั้งสัญญาณที่ส่งเสริมมะเร็งและหยุดการเติบโตของเนื้องอกได้อย่างมีประสิทธิภาพ

การศึกษานี้ใช้เป้าหมายเชิงกลยุทธ์เดียวกัน นั่นคือการยับยั้งโดเมน HER2-TK แต่ด้วยวิธีการที่ก้าวล้ำและมีประสิทธิภาพสูง แทนที่จะอาศัยกระบวนการคัดกรองสารเคมีหลายพันชนิดในห้องปฏิบัติการแบบดั้งเดิมที่ใช้เวลานานและมักต้องอาศัยโชค นักวิจัยได้เริ่มดำเนินการค้นหา เชิงคำนวณ (In Silico Screening) ครั้งใหญ่สำหรับสารยับยั้งกลุ่มใหม่ พวกเขามุ่งเน้นไปที่ ไตรเปปไทด์ (Tripeptides) สายสั้น ที่ได้จากธรรมชาติ ซึ่งเป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่มีศักยภาพสำหรับ ความจำเพาะเจาะจงสูง (High Specificity) และมีโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ดีกว่ายาเคมีสังเคราะห์ที่ซับซ้อนหลายชนิด

นวัตกรรมวิธีการค้นพบยา: การจำลองด้วยคอมพิวเตอร์ (In Silico)

นวัตกรรมที่เป็นหัวใจสำคัญของงานวิจัยนี้คือการสร้างและคัดกรอง คลังข้อมูลเสมือนจริง (Virtual Library) ขนาดใหญ่ที่มีไตรเปปไทด์ (Tripeptides) ที่เป็นไปได้ทั้งหมด 8,000 ชนิด ไตรเปปไทด์ ซึ่งประกอบด้วยกรดอะมิโนเพียงสามตัวนี้ นำเสนอโครงสร้างที่สมดุลอย่างอุดมคติ: มีความซับซ้อนเพียงพอที่จะสามารถจับกับโปรตีนเป้าหมายได้อย่างจำเพาะเจาะจงสูง แต่ก็มีขนาดเล็กพอที่จะมีคุณสมบัติคล้ายยาที่ดีและมีศักยภาพในการก่อความเป็นพิษต่ำกว่าเมื่อเทียบกับยาเคมีสังเคราะห์ที่มีขนาดใหญ่และซับซ้อนกว่า

ด้วยการใช้เทคนิคคอมพิวเตอร์อันทรงพลังที่เรียกว่า การจำลองการจับกันของโมเลกุล (Molecular Docking Simulation) ทีมวิจัยได้จำลองว่าเปปไทด์เสมือนจริงทั้ง 8,000 ชนิดนั้นสามารถเข้าจับกับตำแหน่งจับกับ ATP ที่สำคัญของโดเมน HER2-TK ได้ดีเพียงใด การคัดกรองเสมือนจริงปริมาณมาก (High-Throughput Virtual Screening) เช่นนี้ ช่วยให้สามารถประเมินผู้สมัครจำนวนมหาศาลได้อย่างรวดเร็ว โดยใช้เวลาและค่าใช้จ่ายเพียงเสี้ยวเดียวเมื่อเทียบกับการคัดกรองทางกายภาพแบบดั้งเดิม

กระบวนการนี้ได้เปลี่ยนขั้นตอนเริ่มต้นของการค้นพบยา จากการ “ค้นหาเข็มในกองหญ้า” ไปเป็นกลไกการกรองที่แม่นยำและขับเคลื่อนด้วยข้อมูล ผลจากการจำลอง สามารถระบุรายชื่อไตรเปปไทด์ 39 ชนิด ที่แสดงความสามารถในการจับที่คาดการณ์ไว้สูงกว่าสารประกอบควบคุมที่รู้จัก ซึ่งถือเป็นจำนวนผู้สมัครที่มีศักยภาพสูงที่สามารถนำไปตรวจสอบเพิ่มเติมในห้องปฏิบัติการได้อย่างมีประสิทธิภาพ

จากแบบจำลองสู่ห้องปฏิบัติการ: การพิสูจน์ศักยภาพของเปปไทด์ยับยั้ง HER2

แม้ว่าการทำนายด้วยคอมพิวเตอร์จะเป็น นวัตกรรม ที่มีคุณค่าอย่างยิ่งในการจำกัดขอบเขต (Screening) ของสารยับยั้ง แต่การทดสอบประสิทธิภาพที่แท้จริงของสารยับยั้งจะต้องเกิดขึ้นในห้องปฏิบัติการ นักวิจัยได้คัดเลือก สารที่มีอันดับสูงสุดห้าชนิด ได้แก่ WWW, FWW, WFW, FYW และ FFW ทดสอบ ในหลอดทดลอง (In Vitro) ทีมวิจัยได้ทำการทดสอบไคเนสเพื่อวัดความสามารถของเปปไทด์เหล่านี้ในการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ HER2-TK

ผลลัพธ์ที่ได้เป็นการตรวจสอบ เปปไทด์ที่เลือกทั้ง 5 ชนิดแสดงฤทธิ์ยับยั้งอย่างมีนัยสำคัญ โดยสามารถลดการทำงานของเอนไซม์ได้มากกว่าร้อยละ 50 ที่ความเข้มข้น $4\text{ mM}$ ในบรรดาเปปไทด์เหล่านั้น ไตรเปปไทด์ WWW (ประกอบด้วยกรดอะมิโนทริปโตเฟนสามตัว) กลายเป็นเปปไทด์ที่เพิ่งค้นพบใหม่และมีศักยภาพมากที่สุด โดยมีค่าความเข้มข้นที่ยับยั้งได้ครึ่งหนึ่ง (IC50​) อยู่ที่ประมาณ $283\mu \text{M}$ เพื่อให้เห็นภาพ เปปไทด์อีกตัวที่ทดสอบคือ FYW มีศักยภาพน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีค่า IC50​ ประมาณ $1,723\mu \text{M}$

เป็นที่น่าสังเกตว่า แม้ว่านี่จะเป็นการค้นพบที่สำคัญของสารยับยั้งกลุ่มใหม่ที่ใช้เปปไทด์เป็นพื้นฐาน แต่ศักยภาพเริ่มต้นของมันยังน้อยกว่ายา Lapatinib ที่ได้รับการปรับให้เหมาะสมอย่างสูง (IC50​≈40 nM) อย่างไรก็ตาม เปปไทด์ WWW นับเป็น รากฐานใหม่ที่ยอดเยี่ยม หรือเป็น “สารประกอบนำ (Lead Compound)” สำหรับการพัฒนาและการเพิ่มประสิทธิภาพทางการรักษาในอนาคต

เจาะลึกกลไก: ข้อมูลเชิงลึกระดับโมเลกุลสำหรับการพัฒนายา

เพื่อทำความเข้าใจถึงสาเหตุที่ สารประกอบ เปปไทด์เหล่านี้มีประสิทธิภาพ นักวิจัยได้ดำเนินการวิเคราะห์เชิงคอมพิวเตอร์ที่ล้ำหน้ายิ่งขึ้น รวมถึงการจำลอง พลวัตของโมเลกุล (Molecular Dynamics) เป็นระยะเวลา $100$ นาโนวินาที การจำลองเหล่านี้ แสดงให้เห็นถึงการเคลื่อนที่และเข้าสู่ตำแหน่งการจับ ของเปปไทด์เมื่อเวลาผ่านไป ผลลัพธ์ชี้ให้เห็นว่า การจับของเปปไทด์กับ HER2-TK นั้นถูกขับเคลื่อนอย่างชัดเจนด้วย แรงแวนเดอร์วาลส์ (Van der Waals Forces) ซึ่งเป็นปฏิสัมพันธ์แบบไม่ชอบน้ำ (Hydrophobic Interaction)

ข้อมูลเชิงลึก นี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการออกแบบยาในอนาคต เนื่องจากมันได้มอบ “แบบแผนโครงสร้างระดับโมเลกุล” ที่ชัดเจนว่าอะไรคือปัจจัยที่ทำให้สารยับยั้งสำหรับเป้าหมายนี้มีประสิทธิภาพ การศึกษาได้ระบุกรดอะมิโนที่สำคัญหลายตัวภายในตำแหน่งการจับของ HER2-TK เช่น Leu726, Val734, Leu852 และ Phe864 ซึ่งเป็นส่วนที่สร้างพันธะที่ไม่ชอบน้ำที่สำคัญเหล่านี้กับสารยับยั้งเปปไทด์

ด้วยการทำความเข้าใจปฏิสัมพันธ์ระดับโมเลกุลที่แม่นยำเหล่านี้ ขณะนี้นักวิทยาศาสตร์จึงสามารถ ออกแบบและปรับปรุงเปปไทด์ในอนาคตอย่างเป็นระบบ เพื่อให้จับกับเป้าหมายได้แน่นยิ่งขึ้น ขจัดส่วนประกอบที่ไม่จำเป็น และท้ายที่สุดก็สามารถบรรลุศักยภาพที่สูงขึ้น ซึ่งอาจเทียบเท่ากับยาที่มีอยู่ในตลาดได้

โอกาสเชิงพาณิชย์สำหรับเปปไทด์ที่ออกแบบด้วยคอมพิวเตอร์ในการต้าน HER2

งานวิจัยนี้เป็นมากกว่า งานวิจัยเชิงทฤษฎี แต่เป็น การพิสูจน์แนวคิด (Proof-of-Concept) สำหรับเครื่องมือวิจัยและพัฒนาที่มีศักยภาพ ซึ่งสามารถสร้าง สารประกอบทางการรักษาชนิดใหม่ที่จดสิทธิบัตรได้ นับเป็น โอกาสเชิงพาณิชย์ที่สำคัญ สำหรับบริษัทเภสัชกรรมและเทคโนโลยีชีวภาพ

• ช่องทางการพัฒนายาใหม่สำหรับเนื้องอกวิทยา: ระเบียบวิธีการคัดกรองเชิงคำนวณ (In Silico Screening) ที่ได้รับการตรวจสอบแล้วนี้ เป็นวิธีการที่รวดเร็วและคุ้มค่าในการค้นหา เปปไทด์ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ (Bioactive Peptides) ชนิดใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่ HER2 ไม่เพียงเท่านั้น แต่ยังสามารถขยายไปสู่มะเร็งชนิดอื่นที่เกิดจากการทำงานของไคเนส (Kinase-Driven Cancers) ซึ่งเป็นการสร้าง ท่อส่ง (Pipeline) สารประกอบยาใหม่ที่มีความต่อเนื่อง
• การพัฒนาการรักษาที่ปลอดภัยยิ่งขึ้น: เปปไทด์มักมีความจำเพาะเจาะจงที่สูงกว่าและความเป็นพิษที่ต่ำกว่ายาโมเลกุลเล็กแบบดั้งเดิม เปปไทด์ WWW เป็นจุดเริ่มต้นที่มีแนวโน้มดีสำหรับการพัฒนายาต้านมะเร็งกลุ่มใหม่ ที่สามารถใช้เป็นการรักษาแบบเดี่ยว หรือใช้ร่วมกับการรักษาที่มีอยู่เพื่อปรับปรุงผลลัพธ์และลดผลข้างเคียง
• การลงทุนเชิงกลยุทธ์ในนวัตกรรม: การวิจัยและพัฒนาขั้นสูงระดับนี้ช่วยให้สามารถสร้างการรักษาแบบ First-in-Class ที่มีสถานะทรัพย์สินทางปัญญาที่แข็งแกร่ง ซึ่งจะสร้างมูลค่าระยะยาวที่สำคัญและเป็น อุปสรรคต่อการแข่งขัน (Barrier to Entry)

VISBIO เรามีความเชี่ยวชาญในการค้นพบทางวิทยาศาสตร์ เพื่อนำไปสู่การพัฒนาผลิตภัณฑ์และการนำออกสู่ตลาด เราให้บริการ การศึกษาเชิงคำนวณและเปปไทด์ยับยั้ง HER2

การนำความสำเร็จระดับ ก่อนคลินิก (Pre-clinical) ไปสู่การรักษาจริง จำเป็นต้องอาศัย ความเชี่ยวชาญเชิงกลยุทธ์ การลงทุนที่เหมาะสม และความเข้าใจในอุตสาหกรรมเภสัชกรรม

เราจึงขอ เรียนเชิญ บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพ บริษัทยา และนักวิจัยที่สนใจ รับบริการจากความเชี่ยวชาญ ของเราในการพัฒนาเทคโนโลยีนี้ โปรดติดต่อเราเพื่อรับคำปรึกษาฟรี เพื่อสำรวจแนวทางการ ร่วมมือกันเปลี่ยนงานวิจัยนี้ให้เป็นการรักษาที่ช่วยชีวิตได้จริง