พรมแดนใหม่ในการบำบัดมะเร็ง การออกแบบเปปไทด์ด้วยคอมพิวเตอร์เพื่อมุ่งเป้าไปที่ HER2

การต่อสู้กับโรคมะเร็งคือการแสวงหากลยุทธ์การรักษาที่แม่นยำ มีประสิทธิภาพ และปลอดภัยยิ่งขึ้นอย่างต่อเนื่อง หนึ่งในเป้าหมายที่สำคัญที่สุดในด้านเนื้องอกวิทยาสมัยใหม่คือ ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังมนุษย์ชนิดที่ 2 หรือ HER2. เมื่อยีน HER2 มีการขยายตัว จะนำไปสู่การแสดงออกของโปรตีน HER2 ที่มากเกินไปบนผิวเซลล์ ทำให้เกิดการส่งสัญญาณที่รุนแรงและควบคุมไม่ได้ซึ่งขับเคลื่อนการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของมะเร็งหลายชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในมะเร็งเต้านมประมาณ 20-25% แต่ยังรวมถึงมะเร็งกระเพาะอาหาร รังไข่ และลำไส้ใหญ่ชนิดที่ลุกลามอีกด้วย. บทความนี้จะสำรวจงานวิจัยที่ปฏิวัติวงการ ซึ่งร่วมเขียนโดย รองศาสตราจารย์ ดร. เกียรติทวี ชูวงศ์โกมล ที่บุกเบิกแนวทางการค้นพบยาด้วยคอมพิวเตอร์อันทรงพลัง.

แม้ว่าจะมีความก้าวหน้าอย่างมากด้วยแอนติบอดีชนิดโมโนโคลนและยาโมเลกุลเล็กที่มุ่งเป้าไปที่ HER2 แต่ยังคงมีความต้องการเร่งด่วนสำหรับสารยับยั้งกลุ่มใหม่ที่สามารถให้ความจำเพาะเจาะจงที่ดีขึ้นและลดผลข้างเคียง. ด้วยการใช้ประโยชน์จากพลังของเปปไทด์ที่ออกแบบด้วยคอมพิวเตอร์ งานวิจัยนี้ได้ก้าวข้ามวิธีการทางห้องปฏิบัติการแบบดั้งเดิมและเข้าสู่ขอบเขตอันทรงพลังของวิทยาศาสตร์ in silico. ด้วยการออกแบบและคัดกรองผู้สมัครหลายพันรายในสภาพแวดล้อมเสมือนจริง งานนี้ได้ระบุเปปไทด์ออกฤทธิ์ทางชีวภาพกลุ่มใหม่ที่มีศักยภาพในการยับยั้ง HER2 และเปิดบทใหม่ในการบำบัดมะเร็งแบบมุ่งเป้า.

เป้าหมายทางวิทยาศาสตร์ การปลดอาวุธเครื่องจักรการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง

หัวใจสำคัญของการทำงานที่ส่งเสริมมะเร็งของโปรตีน HER2 คือโดเมนไทโรซีนไคเนส (TK) ภายในเซลล์. โดเมนนี้ทำหน้าที่เป็น “เครื่องยนต์” หรือสวิตช์เปิดปิดของกลไกการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง. เมื่อถูกกระตุ้น มันจะเริ่มต้นปฏิกิริยาลูกโซ่ของสัญญาณฟอสโฟรีเลชั่นที่สั่งให้เซลล์เพิ่มจำนวนอย่างควบคุมไม่ได้และต่อต้านการตายของเซลล์ตามโปรแกรม. กลยุทธ์หลักสำหรับยามะเร็งโมเลกุลเล็ก เช่น Lapatinib ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA คือการขัดขวางตำแหน่งจับกับ ATP ของโดเมน TK นี้ทางกายภาพ. การกระทำนี้เปรียบได้กับการตัดสายส่งน้ำมันไปยังเครื่องยนต์ ซึ่งเป็นการหยุดยั้งสัญญาณที่ส่งเสริมมะเร็งและหยุดการเติบโตของเนื้องอกได้อย่างมีประสิทธิภาพ.

การศึกษานี้ใช้เป้าหมายเชิงกลยุทธ์เดียวกัน นั่นคือการยับยั้งโดเมน HER2-TK แต่ด้วยชุดเครื่องมือที่ก้าวล้ำและมีประสิทธิภาพสูง. แทนที่จะอาศัยกระบวนการคัดกรองสารเคมีหลายพันชนิดในห้องปฏิบัติการแบบดั้งเดิมที่ช้าและมักอาศัยโชค นักวิจัยได้เริ่มดำเนินการค้นหา ในคอมพิวเตอร์ (in silico) หรือเชิงคำนวณครั้งใหญ่สำหรับสารยับยั้งชนิดใหม่. พวกเขามุ่งเน้นไปที่ไตรเปปไทด์สายสั้นที่ได้จากธรรมชาติ ซึ่งเป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่มีศักยภาพสำหรับความจำเพาะเจาะจงสูงและโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ดีกว่ายาเคมีสังเคราะห์ที่ซับซ้อนหลายชนิด.

กระบวนทัศน์ใหม่ในการค้นพบยา แนวทาง In Silico

นวัตกรรมที่เป็นหัวใจสำคัญของงานวิจัยนี้คือการสร้างและคัดกรองคลังข้อมูลเสมือนจริงขนาดใหญ่ที่มีไตรเปปไทด์ที่เป็นไปได้ทั้งหมด 8,000 ชนิด. ไตรเปปไทด์เป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่ประกอบด้วยกรดอะมิโนเพียงสามตัว ซึ่งเป็นโครงสร้างที่ให้ความสมดุลในอุดมคติ: มีความซับซ้อนพอที่จะบรรลุการจับที่จำเพาะเจาะจงสูงกับโปรตีนเป้าหมาย แต่ก็มีขนาดเล็กพอที่จะมีคุณสมบัติคล้ายยาที่ดีและอาจมีความเป็นพิษต่ำกว่าเมื่อเทียบกับยาเคมีสังเคราะห์ที่มีขนาดใหญ่และซับซ้อนกว่า.

ด้วยการใช้เทคนิคคอมพิวเตอร์อันทรงพลังที่เรียกว่าการจำลองการจับกันของโมเลกุล (Molecular docking) ทีมวิจัยได้จำลองว่าเปปไทด์เสมือนจริง 8,000 ชนิดแต่ละตัวสามารถจับกับตำแหน่งจับกับ ATP ที่สำคัญของโดเมน HER2-TK ได้ดีเพียงใด. การคัดกรองเสมือนจริงปริมาณมากนี้ช่วยให้พวกเขาสามารถประเมินผู้สมัครจำนวนมหาศาลได้อย่างรวดเร็วในเวลาและค่าใช้จ่ายเพียงเสี้ยวเดียวของการคัดกรองทางกายภาพ. กระบวนการนี้ได้เปลี่ยนขั้นตอนเริ่มต้นของการค้นพบยาจากการค้นหาเข็มในกองหญ้าให้เป็นกลไกการกรองที่แม่นยำและขับเคลื่อนด้วยข้อมูล. การจำลองได้ระบุรายชื่อไตรเปปไทด์ 39 ชนิดที่แสดงความสามารถในการจับที่คาดการณ์ไว้สูงกว่าสารประกอบควบคุมที่รู้จัก ซึ่งเป็นจำนวนผู้สมัครที่มีศักยภาพสูงที่สามารถจัดการได้สำหรับการตรวจสอบเพิ่มเติม.

จากคำมั่นสัญญาเสมือนจริงสู่การพิสูจน์ในโลกแห่งความจริง การทดสอบไคเนส

แม้ว่าการทำนายด้วยคอมพิวเตอร์จะมีค่าอย่างยิ่งในการจำกัดขอบเขต แต่การทดสอบประสิทธิภาพที่แท้จริงของสารยับยั้งจะต้องเกิดขึ้นในห้องปฏิบัติการ. จากความแข็งแกร่งของพลังงานการจับที่คาดการณ์ไว้ นักวิจัยได้เลือกผู้สมัครที่มีอันดับสูงสุดห้าคน ได้แก่ WWW, FWW, WFW, FYW และ FFW สำหรับการสังเคราะห์ทางกายภาพและการทดสอบในหลอดทดลอง. พวกเขาทำการทดสอบไคเนสเพื่อวัดความสามารถในโลกแห่งความเป็นจริงของเปปไทด์เหล่านี้ในการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ HER2-TK.

ผลลัพธ์ที่ได้เป็นการตรวจสอบแบบจำลองคอมพิวเตอร์ที่ทรงพลัง. เปปไทด์ที่เลือกทั้งห้าชนิดแสดงฤทธิ์ยับยั้งอย่างมีนัยสำคัญ โดยลดการทำงานของเอนไซม์ได้มากกว่า 50% ที่ความเข้มข้น 4 mM. ในบรรดาเปปไทด์เหล่านั้น ไตรเปปไทด์ WWW (ประกอบด้วยกรดอะมิโนทริปโตเฟนสามตัว) กลายเป็นเปปไทด์ที่เพิ่งค้นพบใหม่ที่มีศักยภาพมากที่สุด. โดยมีค่าความเข้มข้นที่ยับยั้งได้ครึ่งหนึ่ง (IC50) ประมาณ 283 µM. เพื่อให้เห็นภาพ เปปไทด์อีกตัวที่ทดสอบคือ FYW มีศักยภาพน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีค่า IC50 ประมาณ 1723 µM.

เป็นที่น่าสังเกตว่า แม้ว่านี่จะเป็นการค้นพบที่สำคัญของสารยับยั้งกลุ่มใหม่ที่ใช้เปปไทด์เป็นพื้นฐาน แต่ศักยภาพเริ่มต้นของมันยังน้อยกว่ายา Lapatinib ที่ได้รับการปรับให้เหมาะสมอย่างสูง (IC50 ≈ 40 nM). อย่างไรก็ตาม เปปไทด์ WWW เป็นรากฐานใหม่ที่ยอดเยี่ยม หรือ “สารประกอบนำ” สำหรับการพัฒนาและการเพิ่มประสิทธิภาพทางการรักษาในอนาคต.

การถอดรหัสปฏิสัมพันธ์ พิมพ์เขียวระดับโมเลกุลสำหรับการยับยั้ง HER2

เพื่อทำความเข้าใจว่า เหตุใด เปปไทด์เหล่านี้จึงมีประสิทธิภาพ นักวิจัยได้ทำการวิเคราะห์เชิงคอมพิวเตอร์ที่ล้ำหน้ายิ่งขึ้น รวมถึงการจำลองพลวัตของโมเลกุลเป็นเวลา 100 นาโนวินาที. การจำลองเหล่านี้ไปไกลกว่าภาพนิ่ง โดยเผยให้เห็นว่าเปปไทด์เคลื่อนที่และเข้าที่ในตำแหน่งจับอย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป. ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าการจับของเปปไทด์กับ HER2-TK นั้นขับเคลื่อนโดยแรงแวนเดอร์วาลส์อย่างท่วมท้น ซึ่งเป็นปฏิสัมพันธ์แบบไม่ชอบน้ำ.

ข้อมูลเชิงลึกนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการออกแบบยาในอนาคต เนื่องจากมันให้ “พิมพ์เขียวระดับโมเลกุล” ที่ชัดเจนว่าอะไรทำให้สารยับยั้งสำหรับเป้าหมายนี้มีประสิทธิภาพ. การศึกษาได้ระบุกรดอะมิโนที่สำคัญหลายตัวภายในตำแหน่งจับของ HER2-TK เช่น Leu726, Val734, Leu852 และ Phe864 ที่สร้างพันธะที่ไม่ชอบน้ำที่สำคัญเหล่านี้กับสารยับยั้งเปปไทด์. ด้วยการทำความเข้าใจปฏิสัมพันธ์ระดับโมเลกุลที่แม่นยำเหล่านี้ ขณะนี้นักวิทยาศาสตร์สามารถออกแบบและปรับปรุงเปปไทด์ในอนาคตอย่างมีเหตุผลเพื่อให้จับได้แน่นยิ่งขึ้น ขจัดส่วนประกอบที่ไม่จำเป็น และท้ายที่สุดบรรลุศักยภาพที่สูงขึ้น ซึ่งอาจเทียบเท่ากับยาที่มีอยู่.

โอกาสเชิงพาณิชย์สำหรับเปปไทด์ที่ออกแบบด้วยคอมพิวเตอร์เพื่อต่อสู้กับ HER2

งานวิจัยนี้เป็นมากกว่าการออกกำลังกายเชิงวิชาการ แต่เป็นข้อพิสูจน์แนวคิดสำหรับเครื่องมือวิจัยและพัฒนาอันทรงพลังที่สามารถสร้างผู้สมัครทางการรักษาชนิดใหม่ที่จดสิทธิบัตรได้. สำหรับบริษัทเภสัชกรรมและเทคโนโลยีชีวภาพ นี่คือโอกาสทางการค้าที่สำคัญ.

• ท่อส่งยาใหม่สำหรับเนื้องอกวิทยา: แพลตฟอร์มการคัดกรอง ในคอมพิวเตอร์ (in silico) ที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว เป็นวิธีการที่รวดเร็วและคุ้มค่าในการค้นหาเปปไทด์ออกฤทธิ์ทางชีวภาพชนิดใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่ HER2 ไม่เพียงเท่านั้น แต่ยังอาจรวมถึงมะเร็งที่ขับเคลื่อนโดยไคเนสอื่นๆ ซึ่งเป็นการสร้างท่อส่งผู้สมัครยาใหม่.
• การพัฒนาการรักษาที่ปลอดภัยกว่า: เปปไทด์มักเกี่ยวข้องกับความจำเพาะเจาะจงที่สูงกว่าและความเป็นพิษที่ต่ำกว่ายาโมเลกุลเล็กแบบดั้งเดิม. เปปไทด์ WWW เป็นจุดเริ่มต้นที่มีแนวโน้มดีสำหรับการพัฒนายาต้านมะเร็งกลุ่มใหม่ที่สามารถใช้เป็นการรักษาแบบเดี่ยวหรือใช้ร่วมกับการรักษาที่มีอยู่เพื่อปรับปรุงผลลัพธ์และลดผลข้างเคียง.
• การลงทุนเชิงกลยุทธ์ในนวัตกรรม: การวิจัยและพัฒนาขั้นสูงระดับนี้ช่วยให้สามารถสร้างการรักษาแบบ first-in-class ที่มีสถานะทรัพย์สินทางปัญญาที่แข็งแกร่ง สร้างมูลค่าระยะยาวที่สำคัญและเป็นอุปสรรคต่อการแข่งขันในตลาดเนื้องอกวิทยา.

ที่ VISBIO ความเชี่ยวชาญของเราอยู่ที่การระบุและบ่มเพาะการค้นพบทางวิทยาศาสตร์ที่ก้าวล้ำเช่นนี้ และนำทางการเดินทางที่ซับซ้อนของการพัฒนาผลิตภัณฑ์และการนำออกสู่ตลาด. เราเห็นศักยภาพมหาศาลในแพลตฟอร์มการค้นพบเชิงคำนวณนี้และเปปไทด์ยับยั้ง HER2 ชนิดใหม่ที่ได้ผลิตขึ้น. การแปลความสำเร็จก่อนคลินิกนี้ให้เป็นความจริงทางคลินิกต้องอาศัยความเป็นหุ้นส่วนเชิงกลยุทธ์ การลงทุน และความเข้าใจอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับภูมิทัศน์ทางเภสัชกรรม. เราขอเชิญชวนบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพ บริษัทยา และนักลงทุนมาร่วมกับเราในการพัฒนาเทคโนโลยีที่น่าตื่นเต้นนี้. ติดต่อเราเพื่อรับคำปรึกษาฟรีและไม่มีข้อผูกมัดเพื่อสำรวจว่าเราจะร่วมมือกันเปลี่ยนงานวิจัยที่เป็นนวัตกรรมนี้ให้เป็นการรักษาที่ช่วยชีวิตได้อย่างไร.