การค้นพบเปปไทด์ยับยั้งเชื้อ HIV-1 ชนิดใหม่ เปิดเส้นทางสู่นวัตกรรมต้านไวรัส

ในขณะที่ความพยายามทั่วโลกในการสร้างกลยุทธ์ต้านไวรัสขั้นสูงยังคงดำเนินไปอย่างต่อเนื่อง นักวิทยาศาสตร์กำลังค้นพบปฏิสัมพันธ์ระดับโมเลกุลรูปแบบใหม่ๆ ซึ่งอาจทำหน้าที่เป็นแพลตฟอร์มอันทรงพลังสำหรับการพัฒนาการบำบัดรักษารุ่นต่อไป ข้อจำกัดของยาต้านไวรัสที่มีอยู่ในปัจจุบันหลายชนิด รวมถึงการพัฒนาการดื้อยาอย่างรวดเร็วของไวรัสและผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นกับผู้ป่วย ได้สร้างความต้องการเร่งด่วนสำหรับกลไกการออกฤทธิ์แบบใหม่ หนึ่งในพรมแดนที่น่าตื่นเต้นที่สุดคือการพุ่งเป้าไปที่ ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีน (PPIs) ซึ่งเป็นวิธีการที่ซับซ้อนและจำเพาะเจาะจงอย่างยิ่งที่โปรตีนของไวรัสและมนุษย์ใช้ในการสื่อสารและทำงานร่วมกัน ท่ามกลางการค้นพบที่มีแนวโน้มดีที่สุดในสาขานี้คือ  เปปไทด์ยับยั้งเชื้อ HIV-1 สังเคราะห์ ที่สามารถรบกวนปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนที่สำคัญซึ่งเกี่ยวข้องกับการจำลองตัวเองของเชื้อ HIV-1 ได้ จุดสนใจอยู่ที่ลำดับเปปไทด์ขนาดเล็กแต่มีความจำเพาะเจาะจงสูงซึ่งจับกับ เอนไซม์ไลซิล-ทีอาร์เอ็นเอ ซินเทเทส (LysRS) ของมนุษย์ การกระทำนี้จะขัดขวางปฏิสัมพันธ์ระหว่าง LysRS และแคปซิดซีเทอร์มินัลโดเมน (CA-CTD) ของ HIV-1 ซึ่งเป็นกลไกที่จำเป็นอย่างยิ่งต่อการประกอบสร้างอนุภาคไวรัสใหม่ที่สามารถติดเชื้อได้

แม้ว่าการประยุกต์ใช้หลักของการค้นพบที่ก้าวล้ำนี้จะอยู่ในการวิจัยยาต้านไวรัสในอนาคต แต่กลไกพื้นฐานนี้ได้นำเสนอโอกาสที่กว้างขึ้นอย่างมากในด้านเปปไทด์สนับสนุนภูมิคุ้มกัน สารยับยั้งการเข้าสู่เซลล์ของไวรัส และผลิตภัณฑ์เสริมอาหารเพื่อการป้องกัน ความจำเพาะเจาะจงของเปปไทด์ กลไกที่เป็นเอกลักษณ์ซึ่งมีรากฐานมาจากการยับยั้งปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนของโฮสต์และเชื้อก่อโรค และความปลอดภัยที่เป็นไปได้ ทำให้เปปไทด์นี้เป็นต้นแบบระดับโมเลกุลสำหรับอนาคตของสูตรสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ตรงเป้าหมาย สิ่งนี้สอดคล้องอย่างสมบูรณ์แบบกับความสนใจที่เพิ่มขึ้นในส่วนผสมที่ใช้เปปไทด์ซึ่งไม่เพียงแต่ใช้ในการรักษา แต่ยังใช้ในภาคส่วนการป้องกันและสุขภาพเพื่อสนับสนุนกลไกการป้องกันตามธรรมชาติของร่างกายต่อเชื้อก่อโรค

กลยุทธ์ต้านไวรัสรูปแบบใหม่ที่มุ่งเป้าไปยังการจับกันของ LysRS และ CA-CTD

เพื่อที่จะจำลองตัวเองได้สำเร็จ ไวรัส HIV-1 จะต้องเข้าควบคุมกลไกของเซลล์เจ้าบ้านอย่างชาญฉลาด หนึ่งในขั้นตอนที่สำคัญที่สุดในวงจรชีวิตของมันคือการประกอบสร้างอนุภาคไวรัสใหม่ หรือที่เรียกว่าวิริออน (virions) ในระหว่างกระบวนการนี้ ไวรัสจะต้องบรรจุส่วนประกอบที่จำเป็นทั้งหมด รวมถึงสารพันธุกรรมและเอนไซม์ที่สำคัญ ลงในเปลือกไวรัสใหม่ โมเลกุลสำคัญที่มันต้องขโมยมาจากเซลล์มนุษย์คืออาร์เอ็นเอถ่ายโอน (tRNA) ชนิดหนึ่งที่เรียกว่า tRNA(Lys3) โมเลกุลนี้ทำหน้าที่เป็นไพรเมอร์ที่จำเป็นซึ่งเริ่มต้นกระบวนการถอดรหัสย้อนกลับ (reverse transcription) ทำให้ไวรัสสามารถแปลงจีโนม RNA ของมันให้เป็น DNA ได้ หากปราศจากขั้นตอนนี้ ไวรัสจะไม่สามารถสร้างสำเนาที่ติดเชื้อของตัวเองได้ เพื่อให้แน่ใจว่า tRNA(Lys3) นี้ถูกบรรจุอย่างถูกต้อง ไวรัสจะดึงโปรตีนของมนุษย์ LysRS เข้ามายังศูนย์กลางการจำลองตัวเองของมัน การดึงโปรตีนนี้เกิดขึ้นผ่านปฏิสัมพันธ์โดยตรงและจำเพาะเจาะจงอย่างยิ่งกับ แคปซิดซีเทอร์มินัลโดเมน (CA-CTD) ของไวรัสเอง ด้วยการพุ่งเป้าไปที่ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนที่เฉพาะเจาะจงและจำเป็นอย่างยิ่งนี้ จึงเป็นไปได้ที่จะขัดขวางสายการผลิตไวรัสทั้งหมด

เปปไทด์ที่ศึกษาใหม่นี้มีชื่อในงานวิจัยว่า sh-H4 ทำหน้าที่เป็นโมเลกุลลวงที่ซับซ้อน มันเป็นเปปไทด์สังเคราะห์สายสั้นที่ประกอบด้วยกรดอะมิโนเพียง 10 ตัว ซึ่งออกแบบมาเพื่อเลียนแบบบริเวณที่จับของ CA-CTD ของไวรัสได้อย่างสมบูรณ์แบบ ด้วยการทำหน้าที่เป็นตัวลวง เปปไทด์  sh-H4 จะเข้าจับกับตำแหน่งบนโปรตีน LysRS ของมนุษย์ที่ปกติแล้วไวรัสจะใช้ การกระทำนี้จะขัดขวางตำแหน่งที่โปรตีนจะเข้ามาจับทางกายภาพ ป้องกันการก่อตัวของสารเชิงซ้อนที่จำเป็นต่อไวรัสโดยไม่จำเป็นต้องโจมตีไวรัสโดยตรงและไม่ทำลายกลไกของเซลล์เจ้าบ้านเอง เนื่องจากกลไกนี้พุ่งเป้าไปที่ ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนของโฮสต์และเชื้อก่อโรค แทนที่จะเป็นเอนไซม์ของไวรัส จึงทำให้ไวรัสพัฒนาการดื้อยาได้ยากขึ้นมาก ซึ่งเป็นความท้าทายที่สำคัญในการรักษาด้วยยาต้านไวรัส

การพิสูจน์ประสิทธิภาพของเปปไทด์ยับยั้งเชื้อ HIV-1 ด้วยการศึกษาในคอมพิวเตอร์และในหลอดทดลอง

เพื่อตรวจสอบศักยภาพของเปปไทด์ที่เป็นนวัตกรรมนี้ นักวิจัยได้ใช้การผสมผสานอันทรงพลังของทั้งการทดสอบการจับในหลอดทดลอง (in vitro) และ การสร้างแบบจำลองโครงสร้างในคอมพิวเตอร์ (in silico) แนวทางคู่ขนานนี้ให้ความเชื่อมั่นในผลการวิจัยในระดับสูงเป็นพิเศษ การจำลองการจับกันของโมเลกุล (Molecular docking) และการจำลองพลวัตของโมเลกุลถูกนำมาใช้ในเบื้องต้นเพื่อทำนายและวิเคราะห์ปฏิสัมพันธ์ระหว่างเปปไทด์ sh-H4 สังเคราะห์และโปรตีน LysRS แบบจำลองคอมพิวเตอร์ขั้นสูงเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการจับที่แข็งแกร่ง ซึ่งบ่งชี้ถึงปฏิสัมพันธ์ที่เสถียรและเอื้ออำนวยในเชิงพลังงาน การจำลองยังช่วยระบุหมู่กรดอะมิโนที่เฉพาะเจาะจงบนทั้งเปปไทด์และโปรตีนที่มีความสำคัญต่อการสร้างพันธะนี้ ทำให้ได้แผนที่โมเลกุลที่มีรายละเอียดของปฏิสัมพันธ์

ที่สำคัญอย่างยิ่งคือ การทำนายทางคอมพิวเตอร์เหล่านี้ได้รับการยืนยันด้วยการทดลองทางกายภาพเพื่อให้แน่ใจว่ามันสะท้อนถึงกิจกรรมในโลกแห่งความเป็นจริง เทคนิคที่เรียกว่า circular dichroism ถูกนำมาใช้เพื่อวิเคราะห์โครงสร้างสามมิติของเปปไทด์ การทดลองเหล่านี้ยืนยันว่าเปปไทด์ sh-H4 พับตัวเป็นโครงสร้างแบบเกลียว (helical structure) ที่เสถียรได้อย่างถูกต้อง นี่เป็นการค้นพบที่สำคัญอย่างยิ่ง เนื่องจากรูปทรง 3 มิติที่เฉพาะเจาะจงของเปปไทด์เป็นสิ่งที่กำหนดหน้าที่ทางชีวภาพของมัน เปปไทด์ที่พับตัวไม่ถูกต้องจะไม่สามารถจับกับเป้าหมายได้อย่างถูกต้อง การสอดคล้องกันอย่างสมบูรณ์แบบระหว่างการทำนายทางคอมพิวเตอร์และการตรวจสอบในห้องปฏิบัติการจริงนี้เป็นรากฐานที่แข็งแกร่งอย่างยิ่งสำหรับกลไกการออกฤทธิ์ของเปปไทด์ สำหรับนักพัฒนาเทคโนโลยีชีวภาพและนักนวัตกรรมด้านเภสัชกรรม การตรวจสอบความถูกต้องแบบคู่ขนานระดับนี้เป็นกุญแจสำคัญในการลดความเสี่ยงและเร่งระยะเวลาในการนำผลิตภัณฑ์บำบัดใหม่ๆ ออกสู่ตลาด

การประยุกต์ใช้ในวงกว้างเพื่อภูมิคุ้มกันและการป้องกันไวรัส

แม้ว่าแบบจำลองปัจจุบันของเปปไทด์ยับยั้งเชื้อ HIV-1 นี้จะมุ่งเป้าไปที่ปฏิสัมพันธ์ที่เฉพาะเจาะจงและชัดเจน แต่ผลกระทบในวงกว้างของกลยุทธ์โดยรวมนี้มีมหาศาล แนวคิดหลักของการใช้เปปไทด์สายสั้นที่จำเพาะเจาะจงเพื่อขัดขวางปฏิสัมพันธ์ระหว่างโฮสต์และเชื้อก่อโรคทางกายภาพนั้น นำเสนอกลยุทธ์ต้านไวรัสที่มีความเป็นพิษต่ำ ปรับเปลี่ยนได้ และปรับใช้ได้สูง ซึ่งสามารถนำไปใช้กับไวรัสชนิดต่างๆ ได้หลากหลาย การใช้งานที่เป็นไปได้เหล่านี้สามารถขยายไปไกลกว่าการรักษาตามใบสั่งแพทย์และเข้าสู่ภาคส่วนสุขภาพของผู้บริโภคที่กำลังเติบโตอย่างรวดเร็ว

• เปปไทด์เชิงฟังก์ชันเพื่อเสริมสร้างภูมิคุ้มกัน เปปไทด์ที่ออกแบบด้วยกลไกนี้สามารถนำไปพัฒนาเป็นผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่ซับซ้อนซึ่งมุ่งเป้าไปที่การเสริมสร้างระบบป้องกันของเซลล์ในร่างกาย แทนที่จะเป็นเพียงการให้สารอาหารพื้นฐาน เปปไทด์เชิงฟังก์ชันเหล่านี้จะช่วยปกป้องเซลล์เจ้าบ้านจากการถูกเชื้อก่อโรคเข้าควบคุมอย่างแข็งขัน มีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษสำหรับกลุ่มเสี่ยง รวมถึงผู้ที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง และสามารถใช้ร่วมกับสารอาหารเสริมภูมิคุ้มกันอื่นๆ เช่น สังกะสี เพื่อให้เกิดผลเสริมฤทธิ์กัน
• ผลิตภัณฑ์ดูแลผิวเชิงป้องกันและเกราะป้องกันเฉพาะที่ หลักการของการขัดขวางโปรตีนที่ใช้ในการยึดเกาะของไวรัสสามารถนำไปประยุกต์ใช้กับผลิตภัณฑ์รูปแบบทาเฉพาะที่ซึ่งออกแบบมาเพื่อปกป้องจุดเข้าสู่ร่างกายหลักๆ ได้ การใช้งานที่เป็นไปได้รวมถึงสเปรย์พ่นจมูกเพื่อป้องกัน น้ำยาบ้วนปาก หรือแม้แต่ลิปบาล์มที่ให้ “การป้องกันด่านแรก” บนพื้นผิวเยื่อเมือก ด้วยการยับยั้งปฏิสัมพันธ์ของไวรัสในระยะแรกสุดที่เป็นไปได้ ผลิตภัณฑ์เหล่านี้อาจช่วยลดโอกาสในการติดเชื้อ ซึ่งมีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งสำหรับบุคลากรทางการแพทย์และผู้ที่เดินทางบ่อย
• สารเสริมในสูตรยาต้านไวรัส ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่ใช้กลไกการขัดขวาง PPI นี้อาจสนับสนุนประสิทธิภาพของยาต้านไวรัสที่มีอยู่โดยการพุ่งเป้าไปที่เส้นทางที่แยกจากกันโดยสิ้นเชิง สิ่งนี้จะสร้างการโจมตีไวรัสแบบหลายง่าม ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยที่รับประทานยาต้านไวรัสแบบดั้งเดิมที่พุ่งเป้าไปที่เอนไซม์ของไวรัส อาจรับประทานผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่มีเปปไทด์ที่ขัดขวางการประกอบสร้างของไวรัสควบคู่กันไป สิ่งนี้อาจช่วยลดปริมาณไวรัสโดยรวมได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น หรือชะลอการพัฒนาการดื้อยา

ข้อได้เปรียบของเปปไทด์ยับยั้งเชื้อ HIV-1 ในการขัดขวางปฏิสัมพันธ์ระหว่างโฮสต์และเชื้อก่อโรค

เปปไทด์มีข้อได้เปรียบที่แตกต่างและน่าสนใจเหนือกว่ายาต้านไวรัสโมเลกุลเล็กแบบดั้งเดิม ทำให้เป็นหนึ่งในสาขาที่น่าตื่นเต้นที่สุดสำหรับการวิจัยทางการแพทย์สมัยใหม่

• ความจำเพาะเจาะจงสูง: สามารถออกแบบให้จับกับตำแหน่งเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจงและซับซ้อนบนโปรตีนเป้าหมายได้ ซึ่งช่วยลดความเสี่ยงของผลกระทบข้างเคียงที่เกิดจากการออกฤทธิ์นอกเป้าหมาย
• ความเป็นพิษต่ำ: เนื่องจากประกอบด้วยกรดอะมิโนที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ โดยทั่วไปแล้วเปปไทด์จึงร่างกายทนได้ดีและย่อยสลายได้ทางชีวภาพ นำไปสู่โปรไฟล์ความปลอดภัยที่ดีกว่าสารเคมีสังเคราะห์หลายชนิด
• ลำดับที่ปรับเปลี่ยนได้: ลำดับกรดอะมิโนของเปปไทด์สามารถแก้ไขได้อย่างง่ายดายและมีหลักการโดยนักวิทยาศาสตร์ สิ่งนี้ช่วยให้สามารถปรับแต่งคุณสมบัติของมันเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการจับกับโปรตีนของไวรัสต่างๆ หรือเพื่อเพิ่มความเสถียรและชีวปริมาณออกฤทธิ์ ทำให้เป็นเทคโนโลยีแพลตฟอร์มที่ปรับเปลี่ยนได้สูง

ในกรณีของเปปไทด์เลียนแบบ CA-CTD ประโยชน์เหล่านี้จะเพิ่มขึ้นอีกจากความสามารถพิเศษในการขัดขวางกระบวนการของไวรัสที่ไม่ใช่การเร่งปฏิกิริยา (การดึงโปรตีน) สิ่งนี้หลีกเลี่ยงการสร้างแรงกดดันคัดเลือกให้ไวรัสกลายพันธุ์เอนไซม์หลักของมัน ซึ่งเป็นสาเหตุทั่วไปของการดื้อยา เป็นกลยุทธ์การออกแบบยาต้านไวรัสที่ชาญฉลาดและมีกลยุทธ์มากขึ้นซึ่งรักษาสุขภาพและความอยู่รอดของเซลล์เจ้าบ้าน

การค้นพบเปปไทด์ sh-H4 มีนัยสำคัญที่ขยายไปไกลกว่าเชื้อ HIV-1 มันทำหน้าที่เป็นข้อพิสูจน์แนวคิดอันทรงพลัง แสดงให้เห็นว่าการออกแบบเปปไทด์อย่างมีหลักการ ซึ่งมีรากฐานมาจากชีววิทยาโครงสร้าง สามารถนำไปประยุกต์ใช้เพื่อสร้างเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพสำหรับการยับยั้งการเข้าสู่เซลล์ของไวรัส การขัดขวางโปรตีนของโฮสต์และเชื้อก่อโรค และการปรับภูมิคุ้มกันได้อย่างไร ที่

VISBIO เราช่วยให้ลูกค้าสำรวจพรมแดนที่น่าตื่นเต้นเหล่านี้โดยนำเสนอบริการพิเศษในด้านการสร้างแบบจำลองปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีน การสังเคราะห์เปปไทด์และการเพิ่มประสิทธิภาพการจับ และการคัดกรองเปปไทด์แบบกำหนดเอง ไม่ว่าคุณจะกำลังพัฒนาสารออกฤทธิ์ต้านไวรัส สำรวจผลิตภัณฑ์เสริมอาหารเพื่อสุขภาพเชิงป้องกัน หรือสร้างเกราะป้องกันเฉพาะที่เพื่อสนับสนุนภูมิคุ้มกัน VISBIO พร้อมสนับสนุนสายงานของคุณตั้งแต่การค้นพบไปจนถึงการส่งมอบ ติดต่อทีมงานของเราเพื่อรับคำปรึกษาฟรีเพื่อเรียนรู้เพิ่มเติม