การค้นพบ Vinyl Sulfone Derivative ด้วย In Silico เพื่อเป็น EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor ที่มีประสิทธิภาพ

การทดสอบแบบมุ่งเป้า (Targeted Therapy) ถือเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพที่สุดในการต่อสู้กับโรคมะเร็ง โดยเฉพาะการมุ่งเป้าไปที่ ตัวรับ $EGFR$ ( $Ep i d er ma l G ro wt h F a c t or R ece pt or$ ) ซึ่งขับเคลื่อนการเติบโตของเนื้องอกในมะเร็งหลายชนิด อย่างไรก็ตาม ยาที่ใช้ในปัจจุบัน เช่น $er l o t inib$ มักประสบปัญหา ผลข้างเคียง และการพัฒนา ภาวะดื้อยา ที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ ทำให้เกิดความต้องการเร่งด่วนสำหรับสารบำบัดชนิดใหม่ที่มีศักยภาพและความจำเพาะเจาะจงสูงกว่าเดิม

เพื่อตอบสนองต่อความท้าทายนี้ งานวิจัยปฏิวัติวงการ ซึ่งร่วมเขียนโดย รองศาสตราจารย์ ดร. เกียรติทวี ชูวงศ์โกมล ได้บุกเบิกแนวทางการค้นพบยาด้วย คอมพิวเตอร์ ( $I n S i l i co$ ) ที่ทรงพลังและรวดเร็ว

งานวิจัยนี้ประสบความสำเร็จในการระบุ $Vin y l S u l f o n e Der i v a t i v e$ ชนิดใหม่ ในฐานะ สารยับยั้ง $EGFR T yros in e K ina se (EGFR - T K I)$ โมเลกุลขนาดเล็กที่ค้นพบนี้ไม่เพียงแต่มี ศักยภาพสูงกว่ายา $er l o t inib$ ที่มีอยู่เดิม แต่ยังแสดง ฤทธิ์ที่สำคัญต่อเซลล์มะเร็งที่ดื้อยา ซึ่งเป็นการเปิดแนวทางการรักษาใหม่สำหรับโรคมะเร็ง

เป้าหมายทางวิทยาศาสตร์: การควบคุมการทำงานของ $EGFR T yros in e K ina se$

โปรตีน $EGFR$ ( $Ep i d er ma l G ro wt h F a c t or R ece pt or$ ) เป็นสมาชิกสำคัญของตัวรับ $T yros in e K ina se$ ซึ่งทำหน้าที่เป็นองค์ประกอบหลักในเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์ที่ควบคุมการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง

เมื่อถูกกระตุ้น โดเมนไทโรซีนไคเนส (TK) ที่อยู่ภายในเซลล์จะเริ่มต้นการส่งสัญญาณที่ผิดปกติ ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญที่ขับเคลื่อนการเติบโตของเนื้องอกอย่างควบคุมไม่ได้

กลยุทธ์หลักสำหรับยามะเร็งโมเลกุลเล็ก (เช่น $er l o t inib$ ) คือการ ขัดขวางตำแหน่งจับกับ $A TP$ ของโดเมน $T K$ นี้ทางกายภาพ ซึ่งเป็นการ ยับยั้งสัญญาณที่ส่งเสริมมะเร็ง และหยุดการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพ

ความท้าทาย: ภาวะดื้อยา $T 790 M$

แม้จะประสบความสำเร็จในระยะแรก ผู้ป่วยส่วนใหญ่มักพัฒนา การดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลัง ซึ่งบ่อยครั้งมีสาเหตุมาจากการกลายพันธุ์ทุติยภูมิในโดเมน $EGFR - T K$ ที่เรียกว่า $T 790 M$ ความจริงข้อนี้ทำให้จำเป็นต้องมีการค้นหาสารประกอบใหม่อย่างต่อเนื่องที่สามารถ เอาชนะกลไกการดื้อยา ดังกล่าวได้

งานศึกษานี้ใช้เป้าหมายเชิงกลยุทธ์เดียวกัน: การยับยั้งโดเมน $EGFR - T K$ แต่ด้วยการมุ่งเน้นไปที่กลุ่มสารประกอบอินทรีย์ใหม่ที่เรียกว่า $Vin y l S u l f o n e$ เพื่อให้ได้ประสิทธิภาพที่สามารถตอบสนองต่อความท้าทายนี้

การคัดกรองแบบ $I n S i l i co$ : ค้นพบสารประกอบที่เหมาะสมที่สุดอย่างรวดเร็ว

นวัตกรรมที่เป็นหัวใจสำคัญของงานวิจัยนี้คือ การคัดกรองเชิงคำนวณ ( $I n S i l i co$ ) ของคลังข้อมูล $Vin y l S u l f o n e Der i v a t i v e$ จำนวน 78 ชนิด แนวทางนี้ช่วย ลดความล่าช้าและค่าใช้จ่ายสูง ของการทดสอบในห้องปฏิบัติการ โดยใช้การจำลองด้วยคอมพิวเตอร์อันทรงพลังแทน

ด้วยเทคนิค การจำลองการจับกันของโมเลกุล (Molecular Docking) ทีมวิจัยได้ประเมินว่าโมเลกุลเสมือนจริงแต่ละตัวจะ เกาะติดกับตำแหน่งจับกับ $A TP$ ของโดเมน $EGFR - T K$ ได้แน่นหนาแค่ไหน สารประกอบแต่ละชนิดจะถูกให้คะแนนความ “แข็งแรงในการจับ” ซึ่งเป็นค่าที่ใช้ทำนายประสิทธิภาพ กระบวนการกรองที่แม่นยำนี้ช่วยเปลี่ยนขั้นตอนเริ่มต้นของการค้นพบยาให้เป็น กลไกการกรองที่แม่นยำและขับเคลื่อนด้วยข้อมูล

จากการคัดกรองเบื้องต้นนี้ นักวิจัยได้เลือก สารประกอบที่มีศักยภาพสูงสุด 8 ชนิด ( $V F 15, V F 16,$ และอื่น ๆ) เพื่อการวิเคราะห์เพิ่มเติม แบบจำลองทำนายว่าสารเหล่านี้จะจับกับบริเวณ $A TP - bin d in g s i t e$ ได้อย่างเหมาะสมผ่าน พันธะไฮโดรเจน และ แรงดึงดูดระหว่างโมเลกุล กลไกการจับที่ทำนายนี้มีความ คล้ายคลึงกับกลไกของยา $er l o t inib$ ซึ่งเป็นการยืนยันความสามารถของวิธีการ $I n S i l i co$ ในการค้นหาสารประกอบที่มีประสิทธิภาพสูงได้อย่างแม่นยำ

จากการทำนายเชิงคำนวณสู่การยืนยันในห้องปฏิบัติการ

แม้ว่าการทำนายด้วยคอมพิวเตอร์จะมีค่าในการจำกัดขอบเขต แต่ประสิทธิภาพที่แท้จริงต้องได้รับการยืนยันในห้องปฏิบัติการ สารประกอบนำที่มีศักยภาพสูงสุด ที่ผ่านการคัดกรอง $I n S i l i co$ ถูกนำมาทดสอบใน $I n Vi t ro K ina se A ss a y$ เพื่อวัดความสามารถในการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ $EGFR - T K$ บริสุทธิ์

ผลลัพธ์ที่ได้เป็นการตรวจสอบแบบจำลองคอมพิวเตอร์ที่ทรงพลัง แต่มาพร้อมกับการค้นพบที่โดดเด่น:

ฤทธิ์ยับยั้งเหนือกว่า: สารประกอบ $V F 16$ เพียงตัวเดียวแสดงฤทธิ์ยับยั้งที่เหนือกว่าอย่างมาก โดยสามารถยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ได้ถึง $98.91%$ ที่ความเข้มข้น $1 μ M$ ซึ่งสูงกว่ายา $er l o t inib$ อย่างมีนัยสำคัญ
ค่าชี้วัดศักยภาพที่เป็นมาตรฐานสากล: $V F 16$ ถูกเลือกเพื่อหาค่าความเข้มข้นที่ยับยั้งได้ครึ่งหนึ่ง ( $I C_{50}$ ) ซึ่งเป็นมาตรวัดมาตรฐานสากลของศักยภาพ ผลลัพธ์ยืนยันว่า $V F 16$ มีค่า $I C_{50}$ เพียง $7.85 n M$ แสดงว่ามี ศักยภาพสูงกว่า $er l o t inib$ ถึงประมาณ $3.3$ เท่า

นอกจากนี้ การทดสอบกับไคเนสที่เกี่ยวข้องอื่นๆ ( $H ER 2$ และ $J A K 3$ ) แสดงฤทธิ์ยับยั้งที่ต่ำมาก ซึ่ง ยืนยันว่า $V F 16$ มีความจำเพาะเจาะจงสูงต่อ $EGFR - T K$

ประสิทธิภาพระดับเซลล์ของ Vinyl Sulfone Derivative VF16

หลังจากแสดงศักยภาพต่อเอนไซม์บริสุทธิ์แล้ว สารประกอบ $V F 16$ ได้ถูกนำไปทดสอบ ความเป็นพิษต่อเซลล์ ( $C y t o t o x i c i t y$ ) กับเซลล์มะเร็งของมนุษย์ 3 สายพันธุ์:

A549 และ A431: เซลล์ที่แสดงออก $EGFR$ แบบปกติ ( $Wi l d - t y p e$ )
H1975: เซลล์มะเร็งปอดที่แสดง $EGFR$ กลายพันธุ์ $T 790 M$ ซึ่ง ดื้อต่อยา $er l o t inib$

ผลการทดสอบ $C y t o t o x i c i t y$ :

ต่อสายพันธุ์ปกติ: $V F 16$ แสดงฤทธิ์ฆ่าเซลล์มะเร็ง ( $I C_{50}$ ที่ $33.52 μ M$ และ $54.63 μ M$ ) ซึ่ง มีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับ $er l o t inib$
ต่อสายพันธุ์ดื้อยา ( $T 790 M$ ): ผลการทดสอบกับเซลล์ $H 1975$ ที่ดื้อยา แสดงให้เห็นว่า $V F 16$ มีประสิทธิภาพในการฆ่าเซลล์มะเร็ง มากกว่า $er l o t inib$ ประมาณ 3 เท่า ( $I C_{50}$ ของ $30.38 μ M$ เทียบกับ $98.93 μ M$ )

การค้นพบนี้มีความสำคัญ เนื่องจากมันชี้ให้เห็นว่าโครงสร้าง $Vin y l S u l f o n e Der i v a t i v e$ ชนิดใหม่มีศักยภาพในการ เอาชนะการดื้อยาที่เกิดขึ้นภายหลัง ซึ่งเป็นความท้าทายสำคัญในการบำบัดมะเร็ง

การถอดรหัสปฏิสัมพันธ์: โครงสร้างการออกฤทธิ์ระดับโมเลกุล

การศึกษากลไกการออกฤทธิ์ นักวิจัยได้ใช้ การจำลองพลวัตของโมเลกุล ( $M D S im u l a t i o n$ ) ขั้นสูงเป็นเวลา $500$ นาโนวินาที การจำลองนี้แสดงให้เห็นว่าสารเชิงซ้อนที่เกิดขึ้นระหว่าง $V F 16$ และโดเมน $EGFR - T K$ มี ความเสถียรสูง

การวิเคราะห์เผยให้เห็นว่า $V F 16$ ถูกยึดเหนี่ยวในตำแหน่งออกฤทธิ์ด้วย พันธะไฮโดรเจนที่สำคัญสองตำแหน่ง

พันธะที่แข็งแกร่งและเสถียรกับกรดอะมิโน $C 797$
อีกพันธะหนึ่งกับ $M 769$ ในบริเวณบานพับ (ซึ่งเป็นปฏิสัมพันธ์หลักที่พบได้ในยา $er l o t inib$ และ $g e f i t inib$ )

การวิเคราะห์เพิ่มเติมระบุกรดอะมิโนหลักทั้งหมด 8 ตัว ( $L 718$ , $V 726$ , $G 796$ , $C 797$ , $D 800$ , $R 841$ , $L 844$ , และ $D 855$ ) ที่มีความสำคัญต่อการจับของ $V F 16$

การทำความเข้าใจ ปฏิสัมพันธ์ระดับโมเลกุลที่แม่นยำ เหล่านี้ เป็นการมอบ “โครงสร้างการออกฤทธิ์” ที่ชัดเจน ซึ่งทำให้นักวิทยาศาสตร์สามารถใช้เป็น “แม่แบบ” ในการ ออกแบบและปรับปรุงสารประกอบในอนาคตได้อย่างมีเหตุผล เพื่อเพิ่มความแน่นหนาในการจับและบรรลุศักยภาพที่สูงขึ้นตามลำดับ

โอกาสเชิงพาณิชย์สำหรับ Vinyl Sulfone Derivative

งานวิจัยนี้เป็นมากกว่าการศึกษาทางวิชาการ แต่คือ ข้อพิสูจน์แนวคิด (Proof of Concept) สำหรับ ระบบวิจัยและพัฒนา ( $R & D$ ) ที่สามารถสร้าง สารประกอบนำทางการรักษาชนิดใหม่ที่จดสิทธิบัตรได้ ซึ่งถือเป็น โอกาสทางธุรกิจที่สำคัญ สำหรับบริษัทเภสัชกรรมและเทคโนโลยีชีวภาพ

1. ท่อส่งยาใหม่สำหรับโรคมะเร็ง (Oncology Pipeline)

วิธีการคัดกรองแบบ $I n S i l i co$ ที่ผ่านการตรวจสอบแล้วนี้ ถือเป็นวิธีที่รวดเร็วและคุ้มค่าในการค้นพบสารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพชนิดใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่ EGFR และมีศักยภาพในการขยายไปยัง มะเร็งที่ขับเคลื่อนโดยไคเนส (Kinase-driven Cancers) อื่น ๆ

2. การเอาชนะการดื้อยา: มูลค่าของสาร $V F 16$

ประสิทธิภาพที่พิสูจน์แล้วของ $V F 16$ ต่อเซลล์กลายพันธุ์ $T 790 M$ ทำให้ $Vin y l S u l f o n e Der i v a t i v e$ นี้เป็น สารประกอบนำ (Lead Compound) ที่มีมูลค่าสูงอย่างยิ่งสำหรับการพัฒนาการรักษาที่สามารถใช้กับผู้ป่วยที่ กลับมาเป็นซ้ำจากการรักษาในปัจจุบัน

3. การลงทุนเชิงกลยุทธ์ในนวัตกรรม

การวิจัยและพัฒนาขั้นสูงระดับนี้เปิดโอกาสให้เกิดการสร้าง การรักษาแบบ $F i rs t - in - Cl a ss$ ซึ่งมาพร้อมกับสถานะ ทรัพย์สินทางปัญญา (IP) ที่แข็งแกร่ง การลงทุนนี้จึงสร้างมูลค่าระยะยาวที่สำคัญ และเป็น อุปสรรคต่อการแข่งขัน

ร่วมมือกับ VISBIO เพื่อนำสาร EGFR Inhibitor สู่ตลาด

$V I SB I O$ เราเชี่ยวชาญในการ เปลี่ยนการค้นพบทางวิทยาศาสตร์ที่มีคุณค่า ให้เป็นผลิตภัณฑ์ที่พร้อมเข้าสู่ตลาด เราทำหน้าที่เป็นสะพานเชื่อมที่นำทางการพัฒนาผลิตภัณฑ์ที่ซับซ้อนและการนำออกสู่เชิงพาณิชย์

เราเห็น ศักยภาพสำคัญ ในระบบการค้นพบเชิงคำนวณและสารยับยั้ง $EGFR$ ชนิดใหม่นี้ การเปลี่ยนความสำเร็จในระดับห้องปฏิบัติการ (Preclinical) ให้เป็นผลลัพธ์ทางการแพทย์จริง (Clinical Reality) ต้องอาศัยการร่วมมือเชิงกลยุทธ์ การลงทุน และความเข้าใจในอุตสาหกรรมยาอย่างลึกซึ้ง

เราขอเชิญชวนบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพ บริษัทเภสัชกรรม และนักลงทุน มาร่วมเป็นพันธมิตรกับเราในการพัฒนาเทคโนโลยีนี้ ติดต่อเราวันนี้เพื่อรับคำปรึกษาฟรี และสำรวจว่าเราจะร่วมมือกัน เปลี่ยนงานวิจัยที่เป็นนวัตกรรมนี้ให้เป็นการรักษาที่มีมูลค่าทางธุรกิจได้อย่างไร

About the Author:

รศ.ดร.เกียรติทวี ชูวงศ์โกมล เป็นนักวิจัยชั้นนำผู้เชี่ยวชาญด้านการค้นคว้ายาจากธรรมชาติ ท่านมีผลงานตีพิมพ์ในวารสารวิชาการระดับนานาชาติ ครอบคลุมหัวข้อต่างๆ เช่น โครงสร้างโปรตีน การยับยั้งเอนไซม์ และสารต้านการอักเสบจากธรรมชาติ ผลงานวิจัยของท่านได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวาง และมีบทบาทสำคัญในการพัฒนายาใหม่ๆ จากพืชสมุนไพร เพื่อสุขภาพของมนุษย์

About the Research:

การศึกษานี้ ชื่อว่า “Identification of Vinyl Sulfone Derivatives as EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor: In Vitro and In Silico Studies” ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Molecules (2021) โดยมี DOI: 10.3390/molecules26082211. งานวิจัยนี้ใช้แนวทางผสมผสานระหว่างคอมพิวเตอร์และการทดลองเพื่อระบุสารยับยั้ง EGFR ชนิดใหม่. จากคลังสารประกอบ 78 ชนิด การจำลองการจับกันของโมเลกุลได้ระบุผู้สมัครที่มีแนวโน้มดี 8 ราย. การทดสอบไคเนสในหลอดทดลองในเวลาต่อมาเผยให้เห็นว่าสารประกอบ VF16 เป็นสารยับยั้งที่มีศักยภาพสูงด้วยค่า IC50 ที่ 7.85 nM ซึ่งเหนือกว่าประสิทธิภาพของยา erlotinib. นอกจากนี้ VF16 ยังแสดงความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งปอดหลายสายพันธุ์อย่างมีนัยสำคัญ รวมถึงสายพันธุ์กลายพันธุ์ T790M ที่ดื้อต่อ erlotinib.

บทความด้านวิทยาศาสตร์ที่เข้าถึงได้และเข้าใจง่าย