
การทดสอบความคงตัวแบบเร่ง (Accelerated Stability Test) คือการเก็บผลิตภัณฑ์ในสภาวะที่ร้อนและชื้นกว่าการเก็บรักษาปกติ เพื่อให้การเสื่อมที่ปกติใช้เวลานานปรากฏเร็วขึ้น สภาวะที่แนวทาง ICH Q1A(R2) กำหนดคือ 40 องศาเซลเซียส ความชื้นสัมพัทธ์ 75% (40 °C/75 %RH) เป็นเวลาอย่างน้อย 6 เดือน ผลที่ได้ใช้คาดการณ์ความคงตัวและประกอบการประเมินอายุการเก็บรักษา (Shelf Life) แต่ใช้แทนการทดสอบความคงตัวระยะยาว (Real-time Stability) ไม่ได้ เพราะอายุการเก็บรักษาบนฉลากต้องยืนยันด้วยข้อมูลระยะยาวในท้ายที่สุด
ในการพัฒนาเครื่องสำอางและผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร ระยะเวลาตั้งแต่พัฒนาจนวางตลาด (Time-to-Market) เป็นปัจจัยสำคัญของการแข่งขัน การรอผลทดสอบระยะยาวครบ 24 เดือนก่อนเปิดตัวเป็นเรื่องยากในทางธุรกิจ โดยเฉพาะสำหรับแบรนด์ใหม่และธุรกิจสตาร์ทอัพ การทดสอบแบบเร่งจึงช่วยให้แบรนด์มีข้อมูลทางวิทยาศาสตร์ประกอบการกำหนดอายุการเก็บรักษาเบื้องต้น ขณะที่การทดสอบระยะยาวดำเนินคู่ขนานไปจนครบเพื่อยืนยันผล
ห้องปฏิบัติการวิสไบโอให้บริการทดสอบความคงตัวแบบเร่ง ตั้งแต่การออกแบบแผนการทดสอบ การเก็บตัวอย่างในสภาวะเร่ง การวัดพารามิเตอร์ในแต่ละจุดเวลา ไปจนถึงการตีความผลตามนิยามการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ (Significant Change) บทความนี้สรุปสิ่งที่เจ้าของแบรนด์ ทีมประกันคุณภาพ (Quality Assurance: QA) และทีมวิจัยและพัฒนา (Research & Development: R&D) ควรเข้าใจก่อนส่งผลิตภัณฑ์เข้าทดสอบ ได้แก่ หลักการของการเร่งสภาวะ ข้อจำกัดของการใช้ผลแบบเร่งประเมินอายุการเก็บรักษา ผลิตภัณฑ์ที่ต้องตีความผลอย่างระมัดระวัง และวิธีตีความการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ
หลักการทางวิทยาศาสตร์ของการเร่งสภาวะ
หลักการของการทดสอบแบบเร่งมาจากจลนศาสตร์ของปฏิกิริยาเคมี (Chemical Kinetics) ซึ่งอธิบายว่าอัตราการเสื่อมของสารส่วนใหญ่เพิ่มขึ้นตามอุณหภูมิ ความสัมพันธ์นี้อธิบายด้วยสมการอาร์เรเนียส (Arrhenius Equation) ซึ่งแสดงว่าอัตราเร็วของปฏิกิริยาเพิ่มแบบเอกซ์โพเนนเชียลเมื่ออุณหภูมิสูงขึ้น และขึ้นกับพลังงานกระตุ้น (Activation Energy) ของปฏิกิริยานั้น การเก็บผลิตภัณฑ์ที่อุณหภูมิและความชื้นสูงกว่าปกติจึงทำให้การเสื่อมที่ปกติใช้เวลานานปรากฏในเวลาสั้นลง
ปฏิกิริยาแต่ละชนิดมีพลังงานกระตุ้นต่างกัน การเพิ่มอุณหภูมิเท่ากันจึงเร่งปฏิกิริยาแต่ละชนิดได้ไม่เท่ากัน งานทบทวนด้านการเร่งอายุ (Accelerated Aging) ของผลิตภัณฑ์ยาจึงแยกพิจารณาวิธีการตามกลไกการเสื่อม เช่น ออกซิเดชัน ไฮโดรไลซิส การเสื่อมจากแสง และการเสียสภาพของโปรตีน พร้อมข้อควรระวังของแต่ละวิธี (Waterman & Adami, 2005) ข้อนี้คือเหตุผลที่ไม่มีตัวคูณเดียวที่แปลงผลแบบเร่งเป็นอายุการเก็บรักษาได้กับทุกผลิตภัณฑ์
แนวทาง ICH Q1A(R2) กำหนดสภาวะเร่งไว้ที่ 40 °C ± 2 °C/75 %RH ± 5 %RH อย่างน้อย 6 เดือน และให้ตรวจอย่างน้อย 3 จุดเวลาซึ่งรวมจุดเริ่มต้นและจุดสุดท้าย เช่น เดือนที่ 0, 3 และ 6 ถ้าประสบการณ์ในช่วงพัฒนาบ่งชี้ว่าผลอาจเข้าใกล้เกณฑ์การเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ แนวทางแนะนำให้เพิ่มจุดตรวจที่สี่ หลายโครงการจึงตรวจที่เดือนที่ 0 (ค่าตั้งต้น) 1, 3 และ 6 (T0, T1, T3 และ T6) เพื่อเห็นการเปลี่ยนแปลงตั้งแต่ระยะแรก ตารางด้านล่างสรุปบทบาทของสภาวะหลักตามแนวทาง ICH และ WHO
| การศึกษา | สภาวะ | บทบาท |
|---|---|---|
| ระยะยาว (Long-term) | 25 °C/60 %RH หรือ 30 °C/65 %RH ตาม ICH · 30 °C/75 %RH สำหรับโซน IVb รวมถึงไทยและอาเซียน | ใช้กำหนดและยืนยันอายุการเก็บรักษา |
| สภาวะกลาง (Intermediate) | 30 °C/65 %RH | ทดสอบเพิ่มเมื่อสภาวะระยะยาวคือ 25 °C/60 %RH และพบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในสภาวะเร่ง |
| สภาวะเร่ง (Accelerated) | 40 °C/75 %RH อย่างน้อย 6 เดือน | คาดการณ์ความคงตัวและประกอบการประเมินอายุการเก็บรักษา |
การใช้ผลแบบเร่งประเมินอายุการเก็บรักษา
ในวงการเครื่องสำอางมีหลักจำที่ใช้กันว่า ถ้าผลิตภัณฑ์คงตัวที่ 40 °C/75 %RH ครบ 6 เดือน จะระบุอายุการเก็บรักษา 24 เดือนในสภาวะปกติได้ หลักจำนี้ไม่ใช่กฎของ ICH และใช้ไม่ได้กับทุกผลิตภัณฑ์ เพราะความเร็วของการเสื่อมที่ 40 °C เมื่อเทียบกับอุณหภูมิห้องขึ้นกับกลไกการเสื่อมและพลังงานกระตุ้นของแต่ละสูตร ผลแบบเร่งที่ผ่านครบ 6 เดือนจึงเป็นข้อมูลสนับสนุนที่ดี แต่ไม่ใช่หลักฐานเดียวที่ใช้กำหนดอายุบนฉลาก
สำหรับยา แนวทาง ICH Q1E และแนวทางความคงสภาพของยาของอาเซียนเปิดให้เสนออายุการเก็บรักษาที่เกินช่วงที่มีข้อมูลระยะยาวได้อย่างจำกัด โดยเฉพาะเมื่อไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในสภาวะเร่ง ขอบเขตสูงสุดคือไม่เกินสองเท่าของช่วงที่มีข้อมูลระยะยาว และไม่เกิน 12 เดือนนับจากช่วงนั้น เมื่อมีการวิเคราะห์ทางสถิติและข้อมูลสนับสนุนรองรับ เช่น มีข้อมูลระยะยาว 12 เดือน อาจเสนออายุได้ไม่เกิน 24 เดือน ถ้าข้อมูลไม่เหมาะกับการวิเคราะห์ทางสถิติ ขอบเขตจะลดเหลือไม่เกิน 1.5 เท่า และไม่เกิน 6 เดือนนับจากช่วงนั้น หากพบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในสภาวะเร่ง อายุการเก็บรักษาต้องอิงข้อมูลระยะยาวเป็นหลัก และอายุที่ได้จากการขยายทุกกรณีต้องยืนยันด้วยข้อมูลระยะยาวเมื่อได้ผลครบ
สำหรับผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร แนวทางของอาเซียนระบุว่าข้อมูลแบบเร่งร่วมกับข้อมูลระยะยาวที่กำลังดำเนินอยู่ใช้กำหนดอายุการเก็บรักษาชั่วคราวได้ แต่อายุการเก็บรักษาจริงต้องอิงข้อมูลระยะยาวในท้ายที่สุด ส่วนเครื่องสำอางมีแนวทางการทดสอบความคงตัวของตนเองคือ ISO/TR 18811:2018 แม้เครื่องสำอางไม่ได้อยู่ภายใต้แนวทางของยาโดยตรง การใช้หลักเดียวกันช่วยให้อายุที่ระบุบนฉลากมีเหตุผลรองรับ
ผลิตภัณฑ์ที่เหมาะกับการทดสอบแบบเร่งและกลุ่มที่ต้องระมัดระวัง
การทดสอบแบบเร่งเป็นเครื่องมือคาดการณ์ในช่วงวิจัยและพัฒนาและช่วงเตรียมเปิดตัว แต่ใช้แทนการทดสอบระยะยาวไม่ได้ในทุกกรณี แนวทาง ICH Q1A(R2) เองระบุว่าผลการทดสอบแบบเร่งไม่ได้ทำนายการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพได้เสมอไป ผลิตภัณฑ์ที่มีองค์ประกอบไวต่ออุณหภูมิสูง เช่น ผลิตภัณฑ์ที่ใช้ระบบนำส่งสารสำคัญอย่างไลโปโซม (Liposome) นาโนอิมัลชัน (Nanoemulsion) และอนุภาคไขมันแข็งระดับนาโน (Solid Lipid Nanoparticle) ผลิตภัณฑ์ที่ระบุจำนวนจุลินทรีย์โพรไบโอติก (Probiotics) บนฉลาก ผลิตภัณฑ์ที่มีเอนไซม์ซึ่งทำงานได้ในช่วงอุณหภูมิจำกัด และผลิตภัณฑ์ที่มีสารออกฤทธิ์ทางยา (Active Pharmaceutical Ingredient: API) บางกลุ่ม อาจเสื่อมที่ 40 °C ด้วยกลไกที่ไม่เกิดในสภาวะปกติ เช่น ไขมันในอนุภาคหลอมเหลว หรือโปรตีนเสียสภาพ ผลแบบเร่งของกลุ่มนี้จึงต้องตีความอย่างระมัดระวัง และควรให้น้ำหนักกับข้อมูลระยะยาวมากขึ้น
สำหรับเครื่องสำอางทั่วไป เช่น ครีม โลชั่น เซรั่ม โทนเนอร์ มาส์ก และแชมพู และผลิตภัณฑ์เสริมอาหารรูปของแข็ง เช่น แคปซูล เม็ด และผงชง ผู้ผลิตจำนวนมากใช้ผลแบบเร่งเป็นข้อมูลเบื้องต้นประกอบการกำหนดอายุการเก็บรักษา แล้วยืนยันด้วยข้อมูลระยะยาว ผลิตภัณฑ์ที่มีน้ำเป็นองค์ประกอบหลัก (Aqueous System) มักผ่านสภาวะ 40 °C/75 %RH ได้ดีเมื่อระบบสารกันเสียและบรรจุภัณฑ์ได้รับการออกแบบให้รองรับตั้งแต่ต้น ผลิตภัณฑ์รูปของแข็งควรติดตามความชื้น (Moisture Content)ร่วมด้วย เพราะความชื้นสัมพัทธ์ 75% อาจทำให้ผงหรือเม็ดดูดความชื้นเมื่อบรรจุภัณฑ์ให้ไอน้ำซึมผ่านได้
ผลิตภัณฑ์กลุ่มน้ำมัน (Oil-based) ต้องระวังปฏิกิริยาออกซิเดชัน (Oxidation) ที่เร่งขึ้นตามอุณหภูมิ ค่าเปอร์ออกไซด์ (Peroxide Value: PV) เป็นตัวชี้วัดที่บอกปริมาณผลผลิตระยะแรกของการออกซิเดชัน และควรแปลผลร่วมกับกลิ่นและพารามิเตอร์อื่น เพราะเมื่อการเสื่อมดำเนินไป ผลผลิตระยะแรกจะสลายต่อ ค่า PV จึงอาจลดลงได้แม้น้ำมันเสื่อมมากขึ้น ห้องปฏิบัติการวิสไบโอวัดค่า PV ร่วมกับห้องปฏิบัติการพันธมิตร
การเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ (Significant Change) และการตีความผล
แนวทาง ICH Q1A(R2) นิยาม “การเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ (Significant Change)” ของผลิตภัณฑ์ยาไว้ดังนี้ และผู้ผลิตเครื่องสำอางและผลิตภัณฑ์เสริมอาหารจำนวนมากใช้นิยามนี้เป็นกรอบอ้างอิง
- ปริมาณสารสำคัญเปลี่ยนไปตั้งแต่ 5% ขึ้นไปจากค่าตั้งต้น หรือความแรงไม่ผ่านเกณฑ์เมื่อวัดด้วยวิธีทางชีวภาพหรือวิธีทางภูมิคุ้มกัน
- ผลิตภัณฑ์จากการสลายตัว (Degradation Product) ตัวใดตัวหนึ่งเกินเกณฑ์การยอมรับ
- ลักษณะภายนอก คุณสมบัติทางกายภาพ หรือการทำงานของผลิตภัณฑ์ไม่ผ่านเกณฑ์ เช่น สี การแยกเฟส การกระจายตัวกลับหลังเขย่า (Resuspendability) การจับตัวเป็นก้อน ความแข็ง หรือปริมาณที่ปล่อยออกต่อการกดหนึ่งครั้ง
- ค่า pH ไม่ผ่านเกณฑ์ ในผลิตภัณฑ์ที่ค่านี้เกี่ยวข้อง
- การละลาย (Dissolution) ของยาเม็ดหรือแคปซูล 12 หน่วยไม่ผ่านเกณฑ์ ในผลิตภัณฑ์ที่ค่านี้เกี่ยวข้อง
นิยามนี้ไม่ได้รวมผลด้านจุลชีววิทยา สำหรับเครื่องสำอาง คุณภาพด้านจุลชีววิทยาประเมินแยกตามเกณฑ์จำนวนจุลินทรีย์ของผลิตภัณฑ์ เช่น ISO 17516:2014 และห้องปฏิบัติการวิสไบโอตรวจนับจุลินทรีย์เพื่อประเมินส่วนนี้ได้เองภายในห้องปฏิบัติการ แนวทาง ICH Q1A(R2) ยังระบุว่าการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพบางอย่าง เช่น ครีมที่หลอมเหลวที่ 40 °C อาจเกิดขึ้นได้ตามธรรมชาติของสภาวะเร่ง จึงต้องแยกให้ออกว่าการเปลี่ยนแปลงใดเป็นผลของอุณหภูมิสูงโดยตรง และการเปลี่ยนแปลงใดบ่งชี้ปัญหาของสูตร อย่างไรก็ตาม ถ้าผลิตภัณฑ์กึ่งแข็งแยกเฟสในสภาวะเร่ง แนวทางของอาเซียนให้ทดสอบที่สภาวะระยะยาวต่อ
การพบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญไม่ได้แปลว่าผลิตภัณฑ์ “ไม่ผ่าน” โดยอัตโนมัติ ตามแนวทาง ICH ถ้าสภาวะระยะยาวคือ 25 °C/60 %RH และพบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในช่วงใดช่วงหนึ่งของการทดสอบแบบเร่ง 6 เดือน ให้ทดสอบเพิ่มที่สภาวะกลาง (Intermediate) 30 °C/65 %RH แล้วประเมินตามนิยามเดียวกัน ถ้าสภาวะระยะยาวคือ 30 °C/65 %RH หรือ 30 °C/75 %RH จะไม่มีสภาวะกลาง และอายุการเก็บรักษาต้องอิงข้อมูลระยะยาวเป็นหลัก
ในทางปฏิบัติ ถ้าพบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญตั้งแต่เดือนที่ 1 (T1) มักบ่งชี้ว่าต้องแก้ที่สูตรหรือบรรจุภัณฑ์ก่อนเปิดตัว ถ้าพบที่เดือนที่ 3 (T3) หรือเดือนที่ 6 (T6) ทางเลือกขึ้นกับลักษณะของการเปลี่ยนแปลง ได้แก่ ปรับสูตร เปลี่ยนบรรจุภัณฑ์ ลดอายุการเก็บรักษาที่จะระบุ หรือทดสอบเพิ่มที่สภาวะกลางเมื่อเข้าเงื่อนไข การตัดสินใจเหล่านี้เป็นหน้าที่ร่วมกันของทีม R&D และทีม QA ของแบรนด์ และควรอ้างอิงข้อมูลที่ครบถ้วนและตรวจสอบได้ การตีความผลที่แม่นยำช่วยลดความเสี่ยงทางธุรกิจและลดเวลาในการเปิดตัวผลิตภัณฑ์
ขอบเขตบริการทดสอบความคงตัวแบบเร่งของห้องปฏิบัติการวิสไบโอ
ห้องปฏิบัติการวิสไบโอดูแลการทดสอบความคงตัวแบบเร่งตั้งแต่ต้นจนจบ ดังนี้
- ออกแบบแผนการทดสอบ (Test Plan) ให้สอดคล้องกับลักษณะผลิตภัณฑ์และตลาดเป้าหมาย รวมถึงเลือกจุดเวลาตรวจและพารามิเตอร์ที่ต้องวัด
- รับและจัดการตัวอย่างโดยบันทึกการรับ ส่ง และจัดเก็บทุกขั้นตอน (Chain of Custody)
- วัดค่าตั้งต้นที่ T0 ครบทุกพารามิเตอร์ตามแผน
- เก็บตัวอย่างในตู้ควบคุมสภาวะ 40 °C/75 %RH ของห้องปฏิบัติการวิสไบโอ ซึ่งสอบเทียบตามรอบ และบันทึกอุณหภูมิและความชื้นอย่างต่อเนื่อง
- วัดพารามิเตอร์ในแต่ละจุดเวลา (ค่าเปอร์ออกไซด์วัดร่วมกับห้องปฏิบัติการพันธมิตร) และประเมินการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญตามนิยามของ ICH Q1A(R2)
- รายงานผลที่เชื่อมข้อมูลทางวิทยาศาสตร์กับคำแนะนำเรื่องอายุการเก็บรักษาที่ข้อมูลรองรับ
คำถามที่พบบ่อยเกี่ยวกับ Accelerated Stability Test
Accelerated Stability Test คืออะไร
การทดสอบความคงตัวแบบเร่งคือการเก็บผลิตภัณฑ์ในสภาวะที่ร้อนและชื้นกว่าปกติ ตามแนวทาง ICH Q1A(R2) คือ 40 °C/75 %RH อย่างน้อย 6 เดือน เพื่อให้การเสื่อมปรากฏเร็วขึ้น ผลที่ได้ใช้คาดการณ์ความคงตัวและประกอบการประเมินอายุการเก็บรักษา
ทดสอบแบบเร่งครบ 6 เดือนแล้วระบุอายุการเก็บรักษา 24 เดือนได้เลยหรือไม่
ไม่ใช่กฎที่ใช้ได้กับทุกผลิตภัณฑ์ ความเร็วของการเสื่อมที่ 40 °C เมื่อเทียบกับอุณหภูมิห้องขึ้นกับกลไกการเสื่อมของแต่ละสูตร สำหรับยา แนวทาง ICH Q1E เปิดให้เสนออายุเกินช่วงที่มีข้อมูลระยะยาวได้สูงสุดไม่เกินสองเท่าของช่วงนั้น และไม่เกิน 12 เดือนนับจากช่วงนั้น เมื่อไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในสภาวะเร่งและมีการวิเคราะห์ทางสถิติรองรับ อายุที่ได้ยังต้องยืนยันด้วยข้อมูลระยะยาวเมื่อได้ผลครบ
การเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ (Significant Change) หมายถึงอะไร
ตามแนวทาง ICH Q1A(R2) หมายถึงผลที่ถึงเกณฑ์ข้อใดข้อหนึ่ง เช่น ปริมาณสารสำคัญเปลี่ยนไปตั้งแต่ 5% จากค่าตั้งต้น ผลิตภัณฑ์จากการสลายตัวเกินเกณฑ์ ลักษณะภายนอกหรือคุณสมบัติทางกายภาพไม่ผ่านเกณฑ์ หรือค่า pH ไม่ผ่านเกณฑ์
พบ Significant Change แล้วแปลว่าผลิตภัณฑ์ไม่ผ่านหรือไม่
ไม่ได้แปลว่าไม่ผ่านโดยอัตโนมัติ ถ้าสภาวะระยะยาวคือ 25 °C/60 %RH ต้องทดสอบเพิ่มที่สภาวะกลาง 30 °C/65 %RH ถ้าสภาวะระยะยาวคือ 30 °C/65 %RH หรือ 30 °C/75 %RH อายุการเก็บรักษาต้องอิงข้อมูลระยะยาวเป็นหลัก จากนั้นทีมของแบรนด์จึงตัดสินใจว่าจะปรับสูตร เปลี่ยนบรรจุภัณฑ์ หรือลดอายุที่จะระบุ
ผลิตภัณฑ์ประเภทใดต้องตีความผลแบบเร่งอย่างระมัดระวัง
ผลิตภัณฑ์ที่มีองค์ประกอบไวต่ออุณหภูมิสูง เช่น ระบบนำส่งสารสำคัญอย่างไลโปโซมและนาโนอิมัลชัน ผลิตภัณฑ์ที่ระบุจำนวนจุลินทรีย์โพรไบโอติก ผลิตภัณฑ์ที่มีเอนไซม์ และสารออกฤทธิ์ทางยาบางกลุ่ม เพราะอาจเสื่อมที่ 40 °C ด้วยกลไกที่ไม่เกิดในสภาวะปกติ
ต้องตรวจตัวอย่างที่จุดเวลาใดบ้าง
แนวทาง ICH Q1A(R2) กำหนดอย่างน้อย 3 จุดเวลา เช่น เดือนที่ 0, 3 และ 6 และแนะนำให้เพิ่มจุดตรวจเมื่อคาดว่าผลจะเข้าใกล้เกณฑ์ หลายโครงการจึงตรวจที่ T0, T1, T3 และ T6
เอกสารอ้างอิง:
- ASEAN Consultative Committee for Standards and Quality – Pharmaceutical Product Working Group. (2018). ASEAN guideline on stability study of drug product (Revision 2). Association of Southeast Asian Nations.
- ASEAN Consultative Committee for Standards and Quality – Traditional Medicines and Health Supplements Product Working Group. (2013). ASEAN guidelines on stability study and shelf-life of health supplements (Version 1.0). Association of Southeast Asian Nations.
- International Conference on Harmonisation. (2003a). ICH harmonised tripartite guideline Q1A(R2): Stability testing of new drug substances and products. ICH.
- International Conference on Harmonisation. (2003b). ICH harmonised tripartite guideline Q1E: Evaluation for stability data. ICH.
- International Organization for Standardization. (2014). Cosmetics — Microbiology — Microbiological limits (ISO 17516:2014). ISO.
- International Organization for Standardization. (2018). Cosmetics — Guidelines on the stability testing of cosmetic products (ISO/TR 18811:2018). ISO.
- Waterman, K. C., & Adami, R. C. (2005). Accelerated aging: Prediction of chemical stability of pharmaceuticals. International Journal of Pharmaceutics, 293(1–2), 101–125. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2004.12.013
- World Health Organization. (2018). Annex 10: Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products. In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Fifty-second report (WHO Technical Report Series, No. 1010, pp. 309–352). WHO.